本文转载自广东药物临床试验
质量是临床试验的核心，临床试验质量管理是一个动态、发展的过程。广东省药学会药物临床试验专业委员会于2015年1月发布第一版《药物临床试验质量管理·广东共识》，受到业界同行的广泛关注。
自开展临床试验数据核查以来，国家陆续出台及更新一系列政策，并逐步与国际水平接轨，对我国新药研发起到积极的推动作用。2020年7月1日正式实施的新版《药物临床试验质量管理规范》，对药物临床试验质量管理方面提出了更为明确和细化的要求。质量管理涉及面十分广泛，尤以在医疗机构实施临床试验的阶段最为关键，直接决定试验数据的真实、准确、完整和可追溯。为此，本次修订特针对原版共识进行更新，重点展开临床试验在医疗机构实施阶段的责任主体、原则和执行要点，增加质量管理的可操作性。
本次共识修订参考了药监部门颁布的管理规范和有关文献，得到了广东省药学会药物临床试验专业委员会、业内诸多专家及同道的指导和大力支持。囿于编者的学识和对法规的理解水平，本共识难免有疏漏和尚需完善之处，恳请业内同道不吝指正，期待提出宝贵意见。
4.1 申办者/CRO
4.2 研究者
4.3 临床试验机构/机构办公室
4.4 伦理委员会
实施药物临床试验的根本目的是在保护受试者安全和权益的前提下，获得真实、可靠的试验数据和结果，验证新药的疗效和安全。质量管理应贯穿各方执行试验过程的始终，其中在医疗机构实施临床试验的过程尤为关键。但是在实际操作中，由于各机构规章制度不同及对相关法规、指导原则等的理解不一，针对医疗机构的质量管理职责、质量管理与质量检查的区别、落实质量管理的具体模式等，不同医疗机构间存在较大差异。
本共识聚焦药物临床试验在“医疗机构实施阶段”的质量管理，重点是试验各方如申办者/合同研究组织（CRO）、研究者、药物临床试验机构/机构办公室、伦理委员会等应承担的质量责任和实施要点。
质量管理（qualitymanagement）是指确定质量方针、目标和职责，并通过质量体系中的质量策划、质量保证、质量控制和质量改进来使其实现所有管理职能的全部活动。药物临床试验质量管理应按以下的基本原则推行：
（1） 保护受试者的权益和安全是临床试验的基本前提。
（2） 临床试验数据的真实、可靠与合规是临床试验质量的核心要素。
（3） 严格遵守《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》（GCP），以及ICH-GCP等相关法规及要求。
（4） 严格执行试验方案和相关制度/标准操作规程（SOP）。
（5） 质量是做出来的而不是查出来的:从源头抓起，鼓励第一次就做对。
（6） 质量管理体系的构建应符合临床试验特点、行之有效、切实可操作。
（7） 打造质量文化，试验各方均应恪守各自的职责，对所承担的工作质量负责。
药物临床试验的质量涉及参与试验的各方：申办者/CRO、研究者、药物临床试验机构/机构办公室、伦理委员会、监管部门、受试者等。
各相关方应始终关注质量问题，把质量放在首位，把好质量关。
4.1 申办者/CRO
（1） 申办者是药物临床试验的发起者和受益者，对注册申报的数据承担全部法律责任。申办者应遵照中国GCP、ICH-GCP，建立涵盖药物临床试验全过程的质量管理体系，包括临床试验的设计、试验项目管理、试验物资提供、记录要求的提出、组织监查稽查、撰写结果报告和递交注册资料等。
（2） 申办者选择研究者和临床试验机构时，各方应遵守利益冲突回避原则；选择涉及医学判断的样本检测实验室时，应确保其符合GCP规定并具备相应资质。对于临床上有时限要求的重要安全指标和诊断指标的检测，应尽量选择于所在医疗机构的实验室进行。
（3） 尽管申办者可将与试验有关的工作和任务部分或全部转移给CRO，但试验的质量及数据完整性的最终责任始终在申办者。申办者有责任监督CRO履行各项工作，并确保其符合GCP要求。根据ICH-GCP指导原则[E6(R2)5.2.4]，对申办者的所有要求也适用于CRO。
（4） 申办者/CRO应委派合格的监查员对项目进行监查，必要时组织稽查。具体可参照“监查稽查·广东共识”。
（1） 研究者是实施临床试验并对临床试验质量及受试者权益和安全负责的试验现场的负责人。主要研究者（PI）及其研究人员是临床试验项目的实施者，属直接责任人，应严格遵守临床试验相关的法律法规，履行中国GCP和ICH-GCP中规定的职责。
（2） 质量源于设计。在试验开始前，研究者应参与试验方案设计，使其符合伦理性、科学性、可行性和合理性，并保护受试者的合法权益和医疗安全。
（3） PI负责评估试验的可行性，评估本科室的软硬件条件是否满足试验要求，并统筹研究团队成员，确保所有人员充分了解试验方案和试验用药品，分工合理，授权有资质的人员参与试验相关工作，如可授权临床研究协调员（CRC）协助试验进行非医学判断工作等。
（4） PI应参与临床试验合同的审阅，主要关注涉及临床的内容，如：研究起止时间、计划例数、筛选失败和脱落病例处理、知识产权、相关费用等。如需委托院外CRC参与研究相关工作，PI还应通过医疗机构与第三方单位签订合同以明确职责及责任，并负责安排和管理CRC的工作。
（5） 在项目实施方面，PI负责统筹项目涉及的各项工作，如有必要，制定项目研究工作计划。
（6） 研究者应严格按照相关制度和SOP、医疗规范、试验方案和授权范围承担相应的工作，保证试验质量同时，应同时保障受试者的基本医疗和医疗安全，并将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表等。
（7） 如为双盲试验，在得到统计结论后，撰写总结报告前，需进行二级揭盲，获知各组用药情况。研究者应在获悉用药情况后尽早告知受试者，并记录于病历中，以便受试者后续如作为其他患者时，其接诊医生了解此前的用药情况及反应。
（8） 研究者应及时妥善处理所有不良事件，立即向申办者书面报告所有严重不良事件，随后应当及时提供详尽、书面的随访报告，并记录在案；研究者对临床试验相关安全信息的审阅负有责任，应及时签收阅读安全性信息，并权衡受试者的治疗，同时向伦理委员会报告由申办方提供的可疑且非预期严重不良反应（SUSAR）。具体可参照“安全评价·广东共识”。
（9） 受试者的理解与配合等直接影响试验质量。研究者应通过充分的知情和耐心细致的解释，使受试者充分了解临床试验全流程，受益和风险以及在试验过程中应配合的访视等，及时答疑和沟通，建立良好的医患关系，使受试者更好地配合研究者，提升依从性和试验质量。
（10） 研究者应配合监查、稽查、检查以及机构组织的质量检查，对
检查发现的问题应及时纠正，并消除引起质量问题的根本原因；研究团队内部应组织质量培训，提升研究者识别风险和防范风险的能力，预防问题的再次发生。
（11） 妥善管理试验相关文件，仅限已被授权的人员使用及查阅。试验完成后，及时将试验资料交接给临床试验机构存档。
临床试验机构（以下简称“机构”）作为临床试验实施现场的法人单位应设立专门的药物临床试验组织管理部门，负责建立本单位临床试验质量管理体系，定期对体系进行评估和改进。
临床试验机构应设置专门的药物临床试验组织管理部门/机构办公室（以下简称“机构办”），配备足够的工作人员负责机构管理，覆盖立项审查、合同审查、质量控制、试验用药品管理、试验档案管理等功能，保障临床试验平台的系统运作。
机构应提供合适的空间、设施设备，确保机构及试验项目的管理及运营质量。例如提供专用的办公室、资料档案室、试验药房、受试者接待室等；协助医院病案和信息管理部门，搭建能同时满足常规医疗和临床试验需要、符合国家卫生健康委《医疗机构病历管理规定》等要求，且具备权限管理和保留修改痕迹等功能的电子病历系统。
制订针对性和可操作性强的制度及SOP，并定期检视。当法规或机构内管理流程发生变化时应及时评估，必要时进行修订，保证内容满足法规要求且与本机构实际情况相符。
提供动态的专业化临床试验服务，在执行层面优化临床试验质量，例如：提供试验用药品管理、生物样本管理、档案管理、CRC管理、协调跨部门间的合作等，并为监查、稽查、检查提供便利条件和协助。
合同和经费是临床试验顺利开展的重要保证和物质基础。机构办应重点关注受试者补偿、损害赔偿、争议解决、违约责任、经费安排、支付方式，以及合同内容是否与本机构管理流程冲突等，协调PI、申办者/CRO、院内管理部门的意见。确保受试者的相关经费或补偿等及时兑现，研究经费及时发放，并做到专款专用。具体可参考“合同管理·广东共识”。
试验用药品作为药物临床试验的研究对象，其管理规范与否，对受试者的安全性及试验结果的可靠起重要作用。GCP药房的药物管理员应具有药师或以上职称，专业组药物管理员可由初级或以上职称的医务人员担任。药物管理员均需经过GCP培训并获得培训合格证书，根据方案和本机构管理规定制定项目的具体药物管理计划并严格执行。具体可参考“药物管理·广东共识”。
制定试验资料档案管理规定，并设专人负责，确保资料档案的保密性及存放安全。现行资料与结题档案分别存放、分类管理。电子档案应储存于可靠的介质（移动硬盘、光盘等）中，与纸质档案一并存于档案室。
机构办公室可在项目早期和中后期开展质量检查，对试验项目按入组例数的一定比例进行抽查，发现问题再行扩大检查；对于风险高的项目应加强检查；机构应该建立与申办者的沟通渠道，及时了解试验中存在的重要问题和对研究者和监查员的工作反馈。
（1） 对药物临床试验相关体系的检查：如制度及SOP管理、药物管理、档案管理等，定期检查，确保体系符合GCP和试验要求。
（2） 项目检查：应基于风险制定质量检查计划并进行抽查，质量管理员应该熟悉方案和相关法规的要求。
（3） 对质量检查中发现的问题，宜进行分级管理，若发现严重问题（如受试者权益受到重大损害、数据造假或存在真实性问题、瞒报与临床试验用产品相关的严重不良事件、对以前发现的多个重要问题未采取适当措施等），临床试验机构可向主要研究者和申办者发出警告信，要求其出具详细说明并限期整改，整改后重新安排检查；同时报告伦理委员会，必要时暂停或终止临床试验。
（4） 质量管理员应继续追踪研究者针对问题的整改情况，及时出具质控跟进意见。
（5） 定期整理质量检查数据，分析汇总常见问题，组织质量相关的培训。
机构各岗位的管理人员应对自己的工作负责，结题前可组织自查或核实并签名确认。机构负责人或办公室负责人应对研究资料、药物管理、质量问题处理、经费等审核，对符合要求的小结/总结报告予以签章。
质量管理应该获得医疗机构领导的支持，设立合理的绩效评估方法和激励机制，提高研究者参与临床试验的兴趣，从而提高第一次做对的机率。定期组织研究者进行试验质量问题和案例的分享，提高全员的质量意识，打造成熟的质量文化。
伦理委员会应按照GCP和卫健委《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》等相关要求组建、运行，保护受试者的权益和安全。伦理委员会的监督责任应贯穿试验的始终。
（1） 伦理委员会应从保障受试者权益和安全的角度严格审议试验资料，并且加强针对基本医疗方面的审查力度。
（2） 试验实施过程中，应做好跟踪审查，对项目组提交的研究进展报告、方案修正案、违背方案、SUSAR、对安全性或试验实施不利的新信息、提前终止试验及结题等进行审查，提出审查意见，保证临床试验的质量和规范性。
（3） 在项目实施过程中，对发生受试者损害或权益受损的情况，应会同有关部门和研究者、申办者按照法规要求，以及合同和知情同意书的承诺，积极妥善处理。
（4） 对于研究者违反GCP原则或违背方案，导致受试者损害的情况，或受试者出现非预期严重损害的，伦理委员会有权终止或者暂停已批准的临床试验。其它可参照“伦理审查·广东共识”。
执笔人：周文菁 关灵 曹烨 司徒冰
审核人：洪明晃 杨忠奇
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1、什么是干细胞临床研究备案？
为了规范由医疗机构发起的干细胞临床研究，2015年7月国家卫生计生委和国家食药监总局（以下简称“国家两委局”）共同颁布了《干细胞临床研究管理办法（试行）》（国卫科教发〔2015〕48号）（以下简称“管理办法”）和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》（国卫办科教发〔2015〕46号）（以下简称“指导原则”）。按照管理办法的要求，医疗机构开展干细胞临床研究项目前，应当将备案材料由省级卫生计生行政部门会同食品药品监管部门审核后向国家卫生计生委与国家食品药品监管总局备案。
2、干细胞临床研究与干细胞产品注册临床试验有什么不一样？
干细胞临床研究是由研究者发起，开展干细胞临床研究的医疗机构是干细胞制剂和临床研究质量管理的责任主体。干细胞产品注册临床试验是由申办者发起，目的是为了产品注册上市，申办者是干细胞制剂和临床试验的责任主体。
3、干细胞临床研究怎么备案？
医疗机构如果拟开展干细胞临床研究，须按照管理办法的要求，首先完成机构备案。完成干细胞临床研究机构备案后，在开展干细胞临床研究项目前，还需按照管理办法的要求，完成项目备案后方可实施。
4、干细胞临床研究的机构备案怎么做？
按照国家卫生健康委和国家药监局《关于做好2019年干细胞临床研究监督管理工作的通知》（国卫办科教函[2019]169号）的要求，自2019年起，干细胞临床研究机构和项目备案结合进行，不再单独开展干细胞临床研究机构备案。拟开展干细胞临床研究而尚未完成机构备案的医疗机构，应当将完整的机构备案材料和项目备案材料经省级两委局审核后，报国家两委局备案。只有干细胞临床研究机构和项目备案材料同时符合备案要求才可以备案。
5、干细胞临床研究的机构备案需要准备什么材料？
干细胞临床研究的机构备案需要按照管理办法附件一的要求提供如下材料：
（1）医疗机构执业许可证书复印件；
（2）药物临床试验机构资格认定证书复印件；
（3）机构干细胞临床研究组织管理体系（框架图）和各部门职责；
（4）机构干细胞临床研究管理主要责任人、质量受权人资质，以及相关人员接受培训情况；
（5）机构学术委员会和伦理委员会组成及其工作制度和标准操作规范；
（6）干细胞制备标准操作规程和设施设备、人员条件；
（7）干细胞临床研究质量管理及风险控制程序和相关文件（含质量管理手册、临床研究工作程序、标准操作规范和试验记录等）；
（8）干细胞临床研究审计体系，内审、外审制度，内审人员资质；
（9）干细胞质量评价标准和检测设备设施情况；
（10）防范干细胞临床研究风险的管理机制和处理不良反应、不良事件的措施；
（11）其他相关材料。
6、什么样的机构可以开展干细胞临床研究备案？
按照管理办法第七条的规定，开展干细胞临床研究的医疗机构应当具备以下七项条件：
（1）三级甲等医院；
（2）依法获得相关专业的药物临床试验机构资格;
（3）具有较强的医疗、教学和科研综合能力；
（4）具备完整的干细胞质量控制条件和全面的干细胞临床研究质量管理体系和独立的干细胞临床研究质量保证部门；建立干细胞制剂质量受权人制度；具有完整的干细胞制剂制备和临床研究全过程质量管理及风险控制程序和相关文件；具有干细胞临床研究审计体系；
（5）干细胞临床研究项目负责人和制剂质量受权人须具有正高级专业技术职称，主要研究人员经过药物临床试验质量管理规范（GCP）培训；
（6）具有与所开展干细胞临床研究相适应的学术委员会和伦理委员会；
（7）具有防范干细胞临床研究风险的管理机制和处理不良反应、不良事件的措施。
7、完成干细胞临床研究机构备案后，医疗机构就可以自行开展干细胞临床研究吗？
医疗机构在完成干细胞临床研究机构备案后，如果拟开展干细胞临床研究项目，应在项目开展前将完整的干细胞临床研究项目备案材料由省级两委局审核通过后向国家两委局备案。干细胞临床研究项目完成备案后方可实施，医疗机构不可自行开展任何未完成备案的干细胞临床研究。
8、干细胞临床研究的项目备案怎么做？
干细胞临床研究项目负责人应按照管理办法的要求准备项目备案材料，通过机构学术委员会和伦理委员会审查，完成机构内干细胞临床研究立项审查程序并立项后，将完整的项目备案材料经省级两委局审核通过后报国家两委局备案。
9、干细胞临床研究项目备案需要准备什么材料？
按照管理办法第三章第二十四条要求，干细胞临床研究项目备案时需要提供如下材料：
（1）按照管理办法附件二的要求提供项目立项备案材料；其中干细胞临床研究伦理审查申请表按照管理办法附件三的要求提供；
（2）机构学术委员会审查意见；
（3）按照管理办法附件四的要求提供机构伦理委员会审查批件；
（4）所需要的其他材料。
10、什么样的干细胞临床研究项目可以备案？
干细胞临床研究必须具备充分的科学依据，且预防或治疗疾病的效果优于现有的手段；或用于尚无有效干预措施的疾病，用于威胁生命和严重影响生存质量的疾病，以及重大医疗卫生需求。用于研究的干细胞制剂质量可靠，并已经完成临床前研究；研究设计科学、可行，风险可控，主要研究人员资质符合要求，研究经费充足；符合伦理规范并通过伦理审查。
11、已经完成干细胞临床机构备案，项目备案申报时还需要提供机构备案材料吗？
医疗机构已经完成干细胞临床研究机构备案，需要在医学研究登记备案信息系统进行信息公开。按照国家卫生健康委和国家药监局《关于做好2019年干细胞临床研究监督管理工作的通知》（国卫办科教函[2019]169号）的要求，在2020年底以前仍无备案项目的机构，在申报项目备案时需要重新提供机构备案材料。
12、项目负责人准备好备案材料就可以直接提交了吗？
项目负责人准备好备案材料后，首先应按机构内干细胞临床研究立项程序，通过机构学术委员会和伦理委员会审查，完成机构立项后，将完整的项目备案材料经省级两委局审核通过后报国家两委局备案。
13、备案材料准备好了在哪里提交？
按照国家两委局《关于做好2020年干细胞临床研究监督管理工作的通知》（国卫办科教函[2020]107号）的要求，自2020年起，凡申报干细胞临床研究机构和项目备案的医疗机构，均应当在医学研究登记备案信息系统（网址：114.255.48.20，以下简称“信息系统”）中填报并提交备案材料。
14、在网上提交备案材料时需要同时提交纸质和电子备案材料吗？
在网上提交备案材料时，除省级行政管理部门要求外，暂不需要同时提交纸质和电子备案材料。经国家干细胞临床研究专家委员会审核，备案材料符合备案要求后，再将符合要求的申报材料的纸质版和光盘各一式一份快递至国家干细胞专家委员会秘书处，地址：北京市东城区广渠家园2号楼十层1013室，中国医药生物技术协会，电话：（010）62115986。
15、网上提交备案材料时，需要签名、盖章的文件材料如何提供？
凡要求签名、盖章的文件或表格，以及省级两委局审核的公函，均应将原件扫描后上传PDF格式的文件。经审核符合备案要求后，原件请随纸质版提交。
16、备案材料准备好了何时提交？
备案材料准备完毕即可随时在信息系统中提交。国家两委局每个季度组织一次干细胞临床研究专家委员会和伦理委员会对机构和项目备案材料进行审核。每个季度收取备案材料的截止时间为每个季度第二个月的最后一天24时，医疗机构需在此之前将备案材料由省级两委局审核通过后线上提交至国家两委局，超过时限的备案材料将归入下一季度审核。
17、申报备案后如何知道备案已经成功？
符合备案要求的项目将在信息系统中对外公布，医疗机构和项目负责人也可通过登录信息系统进行查询。请务必认真、完整填写项目信息部分内容，确保信息准确，以便对外公开。
18、如何获知备案材料审核意见？
备案材料经国家两委局组织专家审核后，审核意见将通过信息系统进行反馈，医疗机构和项目负责人可通过登录信息系统进行查看。也可关注“中国医药生物技术协会”微信公众号，了解干细胞临床研究备案公开信息。
19、备案不成功还能再报吗？
备案不成功可根据专家审核意见进行修改和补充后再次提交申报材料，再次提交时请确保已按照专家审核意见全部进行了修改和补充，上传材料补正说明文件，对上一次提出的修改和补充意见逐一进行回应，并说明修改和补充材料所在位置。
下列情况，请不要再次提交：
（1）超出管理办法适用范围；
（2）不具备开展干细胞临床研究的资质；
（3）严重违背伦理准则；
（4）国家禁止开展的。
20、对备案材料的要求有疑问怎么办？
对备案材料的要求有疑问，请浏览中国医药生物技术协会官方网站www.cmba.org.cn干细胞备案栏目，自行下载“干细胞临床研究项目备案材料的补充说明”，参考相关要求。在提交备案材料前也可下载“干细胞临床研究项目备案材料审核要点（试行）”，自行对拟提交的备案材料进行评价，以保证需要提交的材料全面、准确。
