什么是临床试验注册制度？
临床试验注册制度是指在临床试验实施前就在公共数据库公开试验设计信息，并跟踪和报告试验结果。这不仅能增加试验信息的透明度、减少发表偏倚，而且有利于保障试验质量、增加试验的规范性和结果的可信度。
国际医学期刊编辑委员会(ICMJE)发表的《生物医学期刊投稿的统一要求》规定，所有的临床试验必须进行登记，否则其研究成果将不予发表，并连同世界卫生组织(WHO)制定了临床试验注册时所应包括的最少数据内容[1]。该制度适用于所有在2005年7月1日以后进行注册的临床试验。值得注意的是，对于2018年7月以后提交的临床试验报告，ICMJE又提出了新的要求。
目前，国际知名临床试验注册机构有 ClinicalTrials.gov、英国国立研究注册库(NRR)、世界卫生组织临床试验注册平台(ICTRP)等等。在此，小派以 ClinicalTrials.gov为代表，介绍一下临床试验注册流程和信息填写要求，希望对临床科研人员有所启发。
ClinicalTrails有什么用？
美国国立医学图书馆(NML)主办的“ClinicalTrails.gov”网站已同意接收全球的临床试验进行注册，其网址为http://clinicaltrials.gov/。ClinicalTrials.gov是NML与美国食品与药品监督管理局(FDA)在1997年开发，于2002年2月正式运行的数据库。其主旨有二：
①向医疗卫生人员、患者和社会大众提供临床试验的查询服务；
②向机构和医学科研人员提供临床试验的注册服务。
作为世界上最重要的临床试验注册机构之一，其注册和查询临床试验均为免费，被誉为公开化、国际化临床试验注册的典范[2]。
如何注册ClinicalTrails？
ClinicalTrials.gov要求在其数据库注册的临床试验必须符合伦理和当地法规。注册流程如下：
首先，申请研究方案的注册账号(Protocol Registration System，PRS)。该账号分为两种：
①单位账号：申请时登陆http://prsinfo.clinicaltrials.gov/gettingOrgAccount.html，适用于机构使用者，用于一个机构内进行的多个临床试验注册；
②个人账号：申请时登陆http://prsinfo.clinicaltrials.gov/gettingIndivAccount.html，用于个人研究者进行临床试验注册。
申请后2个工作日内，生成的账号以电子邮件告知申请者。PRS账号获得后，登陆https://register.clinicaltrials.gov即可进行临床试验方案注册并填写试验信息。
ClinicalTrails注册内容有哪些？
在ClinicalTrials.gov进行一个完整的临床试验方案注册，需填写的内容几乎涵盖了临床试验的方方面面，大致可分为研究方案名称和背景资料、FDA相关信息、受试者评审信息等12部分内容。有的需要在有限的选项中选择一项或多项(如研究类型)；有的需要注册者自行填写(如研究方案说明)。在临床试验实施过程中，随着试验的进展以及研究方案的完善，相关的信息单元内容也需要及时更新。ClinicalTrials.gov的所有界面及填写语言为英文，下面是小派整理的注册内容，必填项以“*”标出[3]。
1.研究方案的名称和背景资料(Titlesand Background Information)
（1）各类标识号(Identity,ID)：包括ID和次级ID两部分。
①ID(Organization's Unique Protocol ID)*：指临床试验的主办方赋予研究方案的唯一识别号，常为登陆账号。需要注意的是，一个主办方组织的多中心研究仅使用一个ID号；
②次级 ID(Secondary ID)：指研究方案的其他识别号码，如方案在其他机构的登记号、美国国立卫生研究所(National Institute of Health,NIH)授权号等等。
（2）研究名称：包括精简名、缩写名和官方名三部分。
①精简名(Brief Title)*：即用于公开的方案名称；
②缩写名(Acronym)：即方案名称的首字母缩写；
③官方名(Official Title)：即主要研究者或主办方给予研究方案的名称。
（3）研究类型(Study Type)*：包括干预性研究、观察性研究和拓展性应用在内的三个选项。
①干预性研究(Interventional)：研究者按照方案干预受试者的人体研究。干预类型可以为诊断性、治疗性或其他类型。随机或非随机分配干预措施。评估随访受试者的生物医学和/或健康结局；
②观察性研究(Observational)：研究者将受试者分配入预定组别，评估其生物医学和/或健康结局的人体研究。受试者可以接受诊断性、治疗性或其他种类的干预，但研究者不对受试者实施特定干预；
③拓展性应用(Expanded Access)：针对常规治疗无效，但不符合纳入标准或不能参与临床试验的患者，研究者对其使用试验药物或器械的过程进行记录。所有“非方案”的试验都属此类研究，包括试验意外、单病例新药研究、在研新药用于治疗、同情使用、应急使用等等。
2.美国食品与药物监督管理局相关信息(FDA Information)
（1）如试验为在FDA注册的规范化干预，则需进一步填写是否为801款临床试验(即符合美国公共法110-85，第八卷，第801款关于“可应用的临床试验”定义的试验)及是否延迟公开登记信息。
（2）如研究方案含有经FDA批准的临床试用新药申请(Investigational New Drug Application,IND)，或临床器械研究豁免(Investigational Device Exemption,IDE)，则必需填写IND/IDE序列号以及该序列号的颁发部门等等。
3.受试者评审信息(Human Subjects Review)：填写受试者评审委员会(Board Approval)信息、数据督查委员会(Data Monitoring Committee)信息和监督当局(Over sight Authorities)信息三部分内容。
（1）评审委员会信息*：在招募首例患者前，研究方案必须得到受试者评审委员会的批准。评审委员会可以是公共机构的评审委员会、伦理委员会或类似组织，旨在审查和监督试验，保护受试者的权利。需填写的内容包括：
①方案的审批情况(Board Approval Status)*：包括申请尚未提交、提交并待定、提交并批准、提交并免审、提交但未获批准以及无需提交评审委员会批准六个选项；
②评审委员会授予方案的序列号(Board Approval Number)*；
③评审委员会名称(Board Name)*；
④隶属组织(Board Affiliation)*；
⑤联系方式(Board Contact)*；
⑥其他。
（2）数据督查委员会信息：标明研究是否指定了数据督查委员会，即一个独立的科学家团队，旨在监督人体干预性研究的安全性和科学可信性，分析试验有效、有害或无益并向试验的主办者提出建议。
（3）监督当局信息*：填写监督临床试验的国际或国家卫生组织名称。
4.组织者信息(Sponsors)：填写试验的责任方(Responsible Party)、主办方(Sponsor)和合作方(Collaborators)三方面内容。
（1）责任方：其含义为：①临床试验的主办者；②试验的主办者、受让人、承包者、中标者指定的主要研究方，该方有责任指导试验、管理试验数据，有权发表试验结果，有能力更新试验信息。具有以上两个特征之一者，即为责任方。若责任方为课题带头人或研究者个人，则需要进一步填写姓名、职务和所在单位。
（2）主办方*：监管试验和为试验数据负责的主要组织名称。
（3）合作方：在资金、方案、仪器、数据分析或报道等方面提供协作的组织名称。
5.研究方案说明(Study Description)：填写研究方案的摘要(Brief Summary)和详细说明(Detailed Description)。
（1）摘要*：用于公开的研究方案的简要说明，其中应包括对试验假说的简要阐述(5000字符内)。
（2）详细说明：对研究方案的详尽描述，相对摘要而言，可含较多的技术性信息，但不要透露全部方案，不要赘述其他单元已录信息，如纳入标准等(32000字符内)。
6.试验状况说明(Status)：填写试验的核查日期(Record Verification Date)、招募状况(Overall Recruitment Status)等等，如果试验方案包含拓展性应用记录，则需说明拓展性应用状况(Expanded Access Status)。
（1）核查日期*：即最近一次核查试验方案的日期，此日期将与组织机构的名称一起在网站公开。需要注意的是，每次核查和补充试验记录后即需更新该日期，即使对数据等未作修改也需作更新。
（2）招募状况*：当试验类型为干预性研究或观察性研究时，需要选择填写试验的招募情况，具体选项有：
①尚未招募(Not yet recruiting：participants are not yet being recruited)；
②招募中(Recruiting)；
③指定招募(Enrolling by invitation)，即受试者由预定人群中遴选而出；
④试验进行中，但目前不招募(Active,not recruiting)；
⑤招募已结束(Completed)；
⑥招募暂停(Suspended)；
⑦招募中止(Terminated)；
⑧招募取消(Withdrawn)，即在招募首位受试者之前，研究即已停止。
只有招募状况为“招募中”或“尚未招募”时，联系方式才会在网站公布。对招募状况为“暂停”、“中止”或“取消”的试验，需给予简短的说明。
（3）拓展性应用状况*：试验药物或器械在临床试验方案外进行拓展性应用的可行性，包括可行(Available)、不再可行(No longer available)、暂时不可行(Temporarily not available)和市场准入(Approvedfor marketing)四个选项。
7.研究方案设计(Study Design)：根据研究类型(干预性研究或观察性研究)不同分别填写。
（1）如试验为干预性研究，则需要从研究目的(Primary Purpose)*、研究阶段(Study Phase)*、模型种类(Intervention Model)*、分组数(Number of Arms)*、盲法(Masking)*、干预分配方法(Allocation)*、研究终点(Study Classification)*、受试者数目(Enrollment)*等方面对试验进行说明。
（2）如试验为观察性研究，则需要从模型种类 (Observational Study Model)*、观察时间点(Time Perspective)*、生物标本的存放形式(Biospecimen Retention)、受试者数目(Enrollment)*、分组数(Number of Groups/Cohorts)*等方面对试验进行说明。
8.分组和干预(Arms,Groups and Interventions)
填写试验各组的名称(Arm Label,Group/Cohort Label)*和类型(Arm Type)，如有必要，可予以简要描述。对于干预性研究，需要特别填写干预类型(Intervention Type)*和名称(Intervention Name)*，并予以详尽说明。
9.研究对象和关键词(Conditions and Key words)
（1）研究的对象或研究重点(Conditions or Focus of Study)*：即研究针对的主要疾病或健康状况。病名或健康状况尽量参照NML的医学主题词索引(MeSH)。
（2）关键词(Key words)：能够说明研究方案的最佳词汇或短语,使使用者在数据库中能够检索到相关研究。尽量参照MeSH，做到既详尽又精确，不要使用首字母缩写和缩略名。
10.受试者选择(Eligibility)
填写目标人群来源(Study Population Description)*、抽样方法(Sampling Method)*、纳入以及排除标准(Eligibility Criteria)*、性别(Gender)*、年龄限制(Age Limits)*、是否接受健康志愿者(Accepts Healthy Volunteers?)等等。
11.研究方案的分中心信息及研究者信息(Protocol Location,Contact and Investigator Information)
（1）研究分中心信息：试验各中心的名称(Name)*、地址(City,State/Province,Country)*、招募情况(Recruitment Status)*。
（2）研究者信息：试验分中心联系人(Facility Contact)及试验总联络人(Central Contact)的姓名(First Name,MiddleInitial,Last Name)*、职务(Degree)和联系方式(Phone*,Email*)等。
12.相关信息(Related Information)
填写研究方案的参考文献(References)和相关的网络链接(Links)。参考文献需提供文章的PubMed ID号或完整的文献标引。网站需提供其完整网页地址(Uniform Resource Locator,URL)并予以简要说明。
临床试验注册的新要求
上文提到，ICMJE和WHO联合提出了临床试验必须提前在公开的网络注册平台上进行试验注册。需要注意的是，从明年开始，对于试验注册，又加入了新的要求[4]：
第一，对于2018年7月及以后提交到ICMJE期刊的临床试验报告，必须包含数据共享声明。
第二，对于2019年1月1日后开始入组受试者的临床试验，必须在临床试验注册平台上提交数据共享计划。如果数据共享计划有变化或更改，应在注册平台上进行更新，并在提交论文时加以说明。
数据共享声明需要包含以下内容：
1.是否共享研究对象的个体数据(包括变量清单)；
2.会共享哪些数据；
3.研究相关的文档(研究方案、统计分析计划)是否共享；
4.数据将什么时间可获取以及可开放获取多长时间；
5.对共享试验数据的入选要求(包括谁能获取数据、试验数据可用于什么分析)。
期刊编辑会参考研究者提供的数据共享声明来做出编辑对稿件是否刊出的决定。上述五点是对数据共享声明的最低要求，ICMJE的某些期刊会要求更为严格的试验数据共享。
综上所述，ClinicalTrials.gov是目前最具国际影响力的临床试验注册机构之一，还是一个开放的临床试验资料库。公众及研究者可以在ClinicalTrials.gov检索到在其注册的临床研究的最新信息，这既增加了试验的透明度、减少了临床研究中的各种偏倚，又可以使研究者及时掌握相关学科临床试验的开展情况及具体信息，避免重复试验和研究资源的浪费。
参考文献
[1]杨菊红,刘永彬.国际医学期刊编辑委员会有关临床试验登记的主要内容简介.中华医学科研管理杂志,2006,19(4):230-232.
[2]Steinbrook R.Registration of clinical trials-voluntary or mandatory.N Engl J Med,2004,351(4):315-317.
[3]ClinicalTrials.gov.Protocol Data Element Definitions(DRAFT)[EB/OL].[2012-04-02].http://prsinfo.clinicaltrials.gov/definitions.html.
[4]Taichman DB,Sahni P,Pinborg A, et al.Data Sharing Statements for Clinical Trials:A Requirement of the International Committee of Medical Journal Editors.NEJM,Lancet,BMJ,et al.2017.6.
