CDE近期发布了《真实世界证据支持药物研发的基本考虑》（征求意见稿）（下称“《基本考虑》”），研发客就此采访相关各领域专家，请其分享对真实世界研究的看法及实施建议。
本文采访对象是中山大学肿瘤学教授洪明晃，他本身是一位肿瘤科医生，但参与新药研发的同道可能更熟悉他的另一个身份：前中山大学肿瘤防治中心临床研究部主任。肿瘤是国内新药研发最活跃的领域，凭借这一角色，洪明晃前后接触的各类临床研究项目多达数百项。
洪明晃教授在沈阳药科大学亦弘商学院讲课
图片提供 | 亦弘
经验丰富的他一贯对外界“热点”抱以理性态度。采访伊始，洪明晃即指出：“真实世界研究不应被过分炒作，它是一种与随机对照临床试验（RCT）差异发展、互为补充的一种研究方式，或一种理念，即让受试者尽可能在‘临床上该怎么治就怎么治’的状态下，进入观察、分析的研究方式。临床病例系列、预后研究、新药上市后评价等等，都属于这类研究，不能因为现在有了一个时髦名字‘真实世界研究’，就被热炒了。当然，真实世界研究的概念、设计与分析有其复杂性，业界对它的认识，与相对成熟的RCT存在较大差距，存在热议也属正常现象，制订规范或共识也是必须的，有利于真实世界研究的健康发展。”
洪明晃用“迷糊”一词概括了自己对当下真实世界研究的感受，他希望这些困惑未来能被不断破解，下文是他的思考和一些建议。
RWS与RCT可互补不足
不过，洪明晃强调RWS不是要取代RCT。”RCT的优势是通过控制偏倚和混杂，利用较少的病例，较短时间内获得疗效和安全性数据，这些方面RWS很难满足；但RCT的结果可能人群代表性不足，RWS这方面恰能与其互补。”
RWS应明确开展规范
RWS如何规范开展，如何规定应用范畴？洪明晃认为这两个方面应当首先明确：“RWS有其优势和局限性，开展RWS应有明确的定位，并被用于最合适的地方，不宜炒作和滥用。”
“即使是已经上市的药品，也要慎重考虑真实世界研究可以涉及的范围，以及必要的排除标准和退出试验的标准，确保医疗安全。而对于新药研发，药监局应当首先明确RWS应该在什么阶段、什么情况下适合开展、哪些需要药监局批准、哪些可以研究者发起。”
洪明晃希望大家不要忘记“反应停事件”，这个药既是恶魔又是良药，可以导致新生儿海豹畸形的灾难，也可以用于一些免疫性疾病的治疗，造福病人。因此，任何研究都应当非常谨慎，而RWS研究往往纳入的病例数很大，更应该充分考量风险。
除特殊情况外，他不赞成在缺乏任何临床数据的新诊治方法或上市前的新药上开展真实世界研究。“一个新产品在上市之前，其安全性和疗效都不确定，如果直接就在真实世界中开展大宗病例的研究，一是结果难以分析、定论（偏倚、混杂难以控制），二是把那些身体条件较差的病人或者儿童老人也纳入研究，会明显增加安全风险和医患纠纷。在早期临床试验，RCT严格的入排标准本身也是一种风险管控措施。”
RWS也应有质量管理
洪明晃提到，在RWS中，数据的完整性要比RCT研究面临更大的挑战。首先，RWS纳入的病人数量很多，给受试者的支持很少甚至没有，依从性更差，很可能会因为经济原因放弃某些检查，或回医院复诊；同时，如果缺乏足够的研究助理，随访的频率和质量也可能受到影响。数据的不完整，将直接影响研究结论的可靠性，甚至真实性。
洪明晃指出RWS不能望文生义，真实世界研究与数据真实不是一回事。RWS数据来源复杂、数量巨大，真实与真实性不容易保证。真实世界研究，数据不真实也没用。
洪明晃教授大力倡导设立伦理日的演讲
另外，RWS往往是多中心，即便数据是真实的，中心间的不一致性也是个问题，比如，不同的中心的检测方法、诊断标准和评价指标并不一致。依据RWS产生的数据进行比较，更是存在各种偏倚和混杂因素，以致数据分析难度很大，研究结论的证据强度不如RCT。
因此，未来是否可以出台一份与FDA类似的数据质量要求和分析指南，或者建立RWS研究的数据核查机制，这些也有待业界探索。
患者权益和医疗安全不容忽视
洪明晃还提到，有些打着真实世界研究的名义，在“研究”的推动和排他治疗作用下，纳入动辄数千上万的病例，且让病人全价购药，难以排除推销和不公平竞争的嫌疑。他认为，如何真正做到“真实世界”，避免临床医生的决策偏倚，是管理部门、伦理委员会和研究者进一步探讨的课题。
此外，随着RWS的广泛开展，一些数据管理公司从医疗机构数据库中提取和分析患者数据，而一些检测公司从研究者手中获取标本，在产生大量论文的同时，病人的信息安全问题也随之而来。
以上这些令他“迷糊”的原因，洪明晃期待未来能逐渐明晰，而其中一个“迷糊”他希望各相关方都能认真思考：热衷RWS的企业真不是为了产品销量？热衷RWS的研究者也不仅是为了发论文？
采访结束的时候，洪明晃一再强调，病人不一定要“真实世界研究”，但一定希望得到最真实（最合适）的治疗，真实世界研究要为病人服务。
(本文特此向刚刚卸任中山大学肿瘤防治中心临床研究部主任一职、一直为肿瘤患者和临床试验事业奉献的洪明晃教授致敬！)
