随机对照临床试验系列：方法 Methods(上)

目前传统超声乳化白内障手术（PCS）是治疗白内障的标准术式，能够取得良好的视觉和解剖结果，是全球范围内最常见的手术方式之一。近年来，飞秒激光辅助白内障手术(FLACS)作为一种新的白内障手术方式，被认为是白内障手术的新的里程碑式突破。理论上来讲，FLACS比PCS手术具有更精确的可重复的前囊切开、角膜切口和晶状体碎裂，而且不会对周围的眼结构造成附带损害，因此手术效果应该更好。但是目前缺少对比FLACS和PCS的RCT研究且研究设计及定义参差不齐，FLACS是否确实优于PCS还没有统一定论。因此，本文作者设计了一项前瞻性、均衡性随机、多中心、受试者盲、优势性随机对照临床试验，对比分析FLACS与传统PCS的安全性，有效性以及成本效益。

为了提高临床试验的报告质量以及便于临床研究结果的解读，由编辑及临床科学家组成的工作组共同制定了临床试验报告的统一标准（ Consolidated standards of reporting trials，CONSORT ）声明，该声明由报告RCT必备的对照检查清单和流程图组成，分别对文献的摘要、引言、方法、结果及讨论部分做了相应规定，供研究者在报告RCT时使用，目前许多优秀期刊（JAMA 、NEJM 、BMJ 、LANCET等）已认可CONSORT声明，要求临床研究报告遵循CONSORT声明。该声明促进了对RCT的严格评价和解释，有助于研究者提高临床研究设计水平。

3a 描述试验设计 (如平行、析因设计) 包括人数分配比例

   本例文是在法国（5个试验中心）进行的一项前瞻性、均衡性随机（1:1分配）、多中心、受试者盲、优效性随机对照临床试验。

3b 试验开始后方法上的重要改变进行解释，比如纳入标准

由于研究获得的外部信息或者受试者数量问题等，有些试验在试验的进程中有可能会偏离最初的实验设计，试验方法有重要改变的，此时需要注明改变的详细情况及改变的具体原因。

4a 受试者的纳入、排除和退出标准

本例文的受试者纳入标准是：22岁以上；因白内障导致的BCVA<0.3LogMAR,或者严重的视觉障碍（眩光、畏光等）

4b 资料收集的地方和地区

本例文的资料收集地点为法国的5个实验中心，包括波尔多大学医院(波尔多)、巴黎科钦公共援助医院(巴黎)、布雷斯特大学医院(Brest)、里昂Croix-Rousse大学医院(里昂)和图尔大学医院(图尔)

4c 伦理学至上原则

本例文：遵循了《赫尔辛基宣言》的原则，得到了法国国家药品和健康产品安全管理局(ANSM)的批准，同时也于2012年12月获得了西南和海外III个人保护委员会(波尔多大学医院，波尔多)的批准。

每组干预措施的详细信息（以便其它研究者的复制）及实际实施情况，包括如何使用及何时使用

本例：患者按1:1的比例随机分配进入FLACS组或者PCS组。所有手术均为门诊手术，由21名登记白内障患者的手术医生进行。为了减少偏倚，每一个试验中心的术前检查均由经过培训的技师完成并且每次随访检查使用同一台检查设备。IOL计算公式采用SRK/T，选择光学直径为6mm的可折叠，单焦，疏水性IOL(每一个试验中心选择同一品牌的IOL)。随访时间为手术当天，术后2-4天，术后1月，术后3月及12月。

注：应详尽描述干预措施相关信息，详尽的手术步骤，术前术后用药，术后随访等，对于可能出现偏倚的检查或干预步骤，列出解决办法。

结局指标是研究的主要核心问题，方法部分需对研究的结局指标作出明确的定义和描述

6a 预先完整定义的主要和次要结局变量，包括如何和何时进行评估

本例的主要结局指标是通过调整的意向性治疗（mITT）和接受治疗分析（AT）对比分析两组术后三个月手术成功比例是否有差异。

同时具备以下四个条件即可认为是术后3个月手术成功：①三月内无严重术中术后并发症（术中后囊破裂；玻璃体脱出；术中悬韧带断裂；术中晶状体后脱位或者半脱位；术后IOL脱位；临床显著且持续的角膜水肿；视网膜脱离；黄斑囊样水肿；眼内炎）;②BCVA≥0.0LogMAR;③绝对显性误差≤0.75D;④术后角膜散光改变≤0.50D，并且散光轴改变≤20°。

主要的经济结局指标

是指从法国国家卫生保健系统的角度观察FLACS和PCS的增量成本效果比（ICER）（即每增加一名治疗成功的患者的增量成本）。

次要结局指标

是对复合主要结局指标的各个组成部分分别进行分析，同时分析两组术中术后并发症。

次要手术指标是超乳术中的相关指标测量，次要临床指标是指术前术后随访的指标评估。

次要因素包括角膜内皮细胞计数;前房炎症评估;眼压和中央角膜厚度的测量;黄斑中心和视网膜乳头周围神经纤维层厚度的测量；生活质量的评估。

6b试验开始后对测量指标的任何改变，及改变理由

本例在附件8做了详细阐述。

7a 样本量计算方法

本例基于ICER计算样本量，每增加一位手术成功者的ICER阈值设为16750€，本研究中预期的增量成本是312€（标准差100€），PCS组和FLACS的预期成功率分别为75%和92%，达到Ⅰ类误差5%的显著性水平和80%的把握度，共需要1053的样本量。

7b必要时，解释期中分析及试验终止原则

8a 随机序列产生的方法

本例文：研究助理根据计算机软件产生的排列区组随机序列表将受试者分配至飞秒激光辅助的白内障手术（FLACS）或者超声乳化白内障手术(PCS)

8b 随机化类型，以及描述随机细节（如是否有区组化，有的话，区组是多少？）

本例文：按照试验中心和白内障类别（单眼或双眼）分层制定的排列区组随机化（单眼病例2-4人，双眼病例2-6人为一个区组）的方式将受试者按照1:1的比例分配至飞秒激光辅助的白内障手术（FLACS）或者超声乳化白内障手术(PCS)。

9 实施随机分配序列的机制，描述任何隐藏分配序列直到接受干预的步骤

本例：产生随机序列后，由计算机软件自动分配患者进入FLACS或者PCS组。对结果评估人员和实施检查的技术人员隐藏随机序列号。

注：分配隐藏不能与盲法混淆。分配隐藏旨在避免选择偏倚，在分配前保密分配序列；而盲法意在防止实施偏倚和测量偏移。

10 随机化序列由谁产生，谁招募受试者，谁分配受试者接受干预

本例：5个试验中心的21名手术医生在门诊部连续招募符合纳入标准的受试者。在手术前5天内研究助理通过一个集中的基于网络的系统产生受试者随机序列号，然后软件自动分配患者进入FLACS或者PCS组。

11a 如使用了盲法，需指明对谁设盲（例如受试者、干预实施者、结果评价者）以及如何设盲

本例：两组的手术医生知道受试者被分配在哪个组，但是对受试者，结果评估人员和实施检查的技术人员设盲。

11b 如使用盲法，描述每组干预的相似性

本例：为PCS组设置一个与FLACS组相似的假性激光程序。

12a 用于比较各组间的主要和次要结局指标的统计学方法

以眼为研究单位，通过调整的意向性治疗（mITT）和接受治疗分析（AT）对主要结局指标进行分析。采用混合线性回归或逻辑回归模型统计分析两组的有效性和安全性，分析时矫正试验中心和接受单眼或双眼白内障手术。

以受试者为研究单位，基于调整的意向性治疗原则进行两组成本效益对比分析。

注：在统计方法部分，有必要说明每种分析所用的统计方法，并在结果部分进一步阐明。需要遵循的原则是“详细描述统计学方法使具备相关知识而又能获得原始数据的读者能够核实报告的结果”(www.icmje.org)。

12b 附加分析的统计学方法，如亚组分析和校正分析

临床随机对照试验是评价某种干预措施的金标准。设计和报告质量低劣的临床试验无法为临床工作提供可靠有效的证据。一项设计良好的临床研究除了研究设计的严谨性，医学伦理审批，临床研究注册，受试者纳入随访及研究质量监督审查等问题，需具备良好的理论实践基础，严格遵循临床研究试验的相关规定与要素，临床试验的报告也需要条理清晰、完整和透明。