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【分享】新英格兰医学杂志：随机对照试验，一个有着明确局限性的金标准

《新英格兰医学杂志》（NEJM）在2016年发表的文章回顾了关于RCT的科学史和政治史所展示的医学和疾病复杂性，以及经济和政治力量对医学知识的生产和传播造成的影响。我们在此分两期介绍这篇论文的主要内容，10月16日发表上部，今日刊登下部。

地域和经济因素

RCT也无意中限制了医学知识的生产者。当病例报告构成疗效的有效证据时，一名医师可根据临床经验撰写一篇可能改变临床实践的论文。而RCT却需要在大量支持下开展合作研究。随着时间推移，RCT已成为由政府和公司资助的庞大项目，需要昂贵的基础设施进行研究设计、患者治疗、记录保存、伦理审查和统计学分析。到21世纪，一项3期RCT的成本可能达到3000万美元甚至更多。因此，试验资助方通常来自北美、西欧或东亚，即使研究是在其他地区开展。因此，RCT更大程度上反映了工业化地区的利益。RCT的高成本还带来了其他意想不到的后果：在缺乏药价管控的市场，这成为了处方药费用高昂的理由。

此外，一定程度上由于试验成本高昂的缘故，研究人员及其资助方极为关注如何获得阳性试验结果。大量证据提示，工业界资助的试验比公共机构资助的试验更有可能产生良好结局。此外，到了20世纪90年代，很明显，阳性结果往往比阴性结果更易被发表，而这损害了医学知识。为解决这些问题，监管机构和期刊编辑努力提高RCT透明度，他们要求披露经济利益冲突和注册所有临床试验，这样阴性试验就不会默默地消失。

随着RCT发展成高成本、高价值的营销工具，临床试验产业迅速壮大。20世纪70年代末出现的合同研究组织（CRO）现已成为价值250亿美元的产业。他们使美国临床试验中的项目负责人从教学医院的医师科学家逐渐转向以根据合同在私营企业工作的非学术医师。CRO还在其所在国以外，在当地条件有利于开展研究的中等收入国家寻求未接受过治疗的试验参与者。各国如今竞相说服制药业和CRO相信他们在监管、临床和公共卫生方面提供了理想的试验条件，即使当地民众在试验完成后不太可能有机会使用目前正在试验的药物。

即使研究地点变得多样化，研究目标并没有多样化：许多临床研究仍然关注对公众健康影响有限，在高收入国家有巨大市场潜力的药物。结核、疟疾和在低收入国家引起灾难的其他疾病受到的关注要小得多。随着工业界在全球知识生产中发挥的作用越来越大，现代RCT在多大程度上服务于公众健康是值得我们深思的伦理和政策问题。

RCT的过去、现在和未来

到了21世纪初，RCT已成为治疗证据的金标准，但却是有明确局限性的金标准。医师继续寻求产生知识的其他方法，希望这些方法比RCT更快速、更低成本，或者可以解答RCT无法解答的问题。而在医学领域之外，RCT逐渐被模仿，甚至被理想化。

然而，尽管有其局限性，RCT仍然阐明了无数干预措施的利弊，并以此彻底改变了医学研究，提高了医疗质量。得到政府资助和美国FDA法规授权的临床研究人员利用RCT推动了临床研究理论和实践的发展。但RCT的反对者们越来越善于发现RCT中的缺陷，迫使临床试验人员对其试验设计更加谨慎。从历史的角度来看，RCT并非单一或成熟稳定的技术，而是随着医师修改和完善临床研究而不断发展的方法。

过去，人们认为RCT是解决医学争议的唯一权威仲裁者，现在这一想法已经让位于更注重实效的方法。实验主义者继续寻求生产知识的新方法，从荟萃分析到可以轻易纳入大量多样化患者的登记系统研究。观察性方法被视为对RCT的补充，新的监测形式可将RCT嵌入电子病历的数据收集结构中。RCT现在只是用于判断疗效和监管治疗市场的多种研究工具中的一种，但可能是最关键的部分。随着近期转向（回归）个体化或精准医疗，这种状况可能会继续变化。随着医学聚焦于个体患者的独特病理生理学和合并症，来自RCT的通用数据的适用性将受到严格审视。

我们正处于RCT历史上的关键时刻。最初设计RCT的目的是减小研究中的偏倚，现在RCT却成了各种利益的冲突点，需要我们仔细审视。药物和医疗器械制造商追求的是使其可以将产品销售给新人群的数据。执业医师想要得到的是证明哪些治疗对患者最为有益的可靠证据。RCT要同时服务于上述两个目的，正如RCT发展史同时体现了科学、政治和经济发展。理解这一复杂的历史有助于我们更审慎和有效评估RCT。

展望未来，鉴于RCT在加重全球医学研究不平等方面起到的作用，我们如何确保未来的试验可以解决对于医学和全球公共卫生真正重要的问题？对于致力于推进可靠、实用医学研究的学术界研究人员、工业界研究人员和政府官员而言，如何应对RCT历史上出现的这些情况将是对其职能和责任的基本考验。