【分享】审稿人拷问：你控制混杂因素了吗？我：…
高高兴兴地写完一篇 SCI，投稿，苦苦等待好久，却只等来审稿人的一句话：你有控制研究的混杂因素（Confounder）吗？今天，笔者就从「什么是混杂因素」、「为什么要控制混杂因素」以及「该如何控制混杂因素」，这三方面来分享一下。混杂因素，指的是除了研究因素以外，其他所有可能会影响结局的因素（包括已知和未知的）。混杂因素与结局事件、暴露/处理因素有关，但不是暴露/处理因素与结局事件的中间变量。如，研究高血压与死亡风险之间的关系。糖尿病就可作为其混杂因素，糖尿病与高血压、死亡都可能有关，但不可以说高血压导致糖尿病从而引起死亡。保证研究结果的真实性与可靠性，就是控制混杂因素的最大意义。为什么 RCT 的证据等级比观察性研究高？一个重要的原因就是 RCT 通过随机分组，有效的控制了混杂因素，减少了混杂偏倚，使得组间的基线情况均衡。分层分析是最为常见的，也是最容易理解的一种控制混杂的方式。3）若一致，比较合并后的效应值与原始的效应值之间是否有统计学意义；需注意，分层分析与亚组分析略有不同，亚组分析不计算合并后的效应值，主要是对比分层之间的效应值。一般只能针对一个混杂因素进行分析，混杂因素过多时，会产生过多分层，导致每层之间的样本量太少，降低结果的可靠性。所以，不适合过多混杂因素时使用。多因素分析能够同时分析多个因素对结局的影响。最常使用的三种回归模型为：多重线性回归、logistic 回归及 Cox 回归。1）既然有多因素分析，是不是可以把全部的混杂因素都纳入多因素分析？纳入混杂因素越多，所需要的结局事件例数就越多，对于 logistic 回归和 Cox 回归，结局事件则应至少为 15-20 倍的自变量个数。建议最好分析前尽量明确哪些可能是混杂因素，而不是一股脑的全分析。2）可以把单因素分析中 P 值小于 0.05 的自变量全纳入多因素分析吗？若 P 值小于 0.05 的自变量数量不多，且结局事件够多，可以这样操作。若结局事件不多，P 值小于 0.05 的自变量数量又比较多，建议将临床意义大、与结局事件密切相关的因素纳入分析。Cox 回归用于二分类变量和生存时间变量（预后分析），logistic 回归用于分类变量，多重线性回归用于连续变量。简单来说，就是将多个混杂因素进行处理，计算出一个综合的倾向值（Propensity Score, PS），然后根据这个倾向值进行匹配。该方法的优势在于用一个综合的分值来替代多个混杂因素，减少自变量个数，克服分层分析和多因素分析中对于自变量数量的限制。本人是将其理解为高考总分，计算语数英+文综/理综的总分，然后找一个总分相近的人进行匹配，比较的是综合的分数，而不是每一科的分数。这里面还有一个重要的概念就是卡钳值（Caliper），即 PS 相差多少以内可以进行匹配。卡钳值越大，匹配成功的数量越多，但是组间均衡性会变弱。反之，卡钳值越小，组间均衡性会增强，但匹配成功的数量越少。合适的卡钳值一般为 0.02 或 0.03（并不是绝对的）。匹配的比例一般为 1:1 或 1:2。除了上述传统的倾向性评分匹配以外，还有三种高阶版的方法：倾向性评分分层法、倾向性评分校正法、倾向性评分加权法。这里就不予详细介绍了。有了分层分析、多因素分析及倾向性分析这三大法宝，再也不用担心混杂因素的干扰了。
